liu.seSearch for publications in DiVA
Change search
Link to record
Permanent link

Direct link
BETA
Kumar Dutta, Ravi
Alternative names
Publications (3 of 3) Show all publications
Dutta, R. K. (2020). Genetic and molecular alterations in aldosterone producing adenomas. (Doctoral dissertation). Linköping: Linköping University Electronic Press
Open this publication in new window or tab >>Genetic and molecular alterations in aldosterone producing adenomas
2020 (English)Doctoral thesis, comprehensive summary (Other academic)
Abstract [en]

Aldosterone producing tumors (APA, also known as Conn tumors) are adrenal tumors that overproduce aldosterone, a hormone that regulates the sodium levels in blood and contributes to blood pressure (BP) regulation. Excessive production of aldosterone causes hypertension and approximately 5-15% of hypertensive patients have hyperaldosteronism, known as primary aldosteronism (PA). Major causes of PA are bilateral adrenal hyperplasia (BAH) or aldosterone producing adenoma (APA) and about 30% of PA patients have APAs. In most cases, the disease is unilateral, in rare case bilateral. Patients with APA are often detected when they have elevated blood pressure (BP>160/100mmHg) or when BP cannot be controlled with drugs. Surgery dramatically normalizes or lowers BP in patients with APA.

In this thesis, we first explored the mutation frequency in susceptibility genes in sporadic APAs. About 60% of APAs displayed complementary mutations in the KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3, CTNNB1, CACNAID and CLCN2 genes (Paper I, II & III). Copy number variation analysis of 35 APAs identified amplification of chromosome 10q24.31 in two tumors, where CALHM1-3- genes encoding for potential calcium ion channels are located. Only CALHM2 is expressed in adrenals and sequencing of CALHM2 revealed three different heterozygous sequence variants; c.341_42delCT (CALHM2P114Rfs*12), c.286G>A (CALHM2A96T) and c.580G>A (CALHM2V194M) in 5 APAs. CALHM2 is expressed in the mitochondrial membranes and Ca2+ imaging revealed that CALHM2 has selection of another ion rather than Ca2+. The genetic variant CALHM2V194M converts CALHM2 into a non-selective channel and results in higher Ca2+ conductance in mitochondria. We further found that loss of CALHM2 function upregulates REELIN/LRP8 signaling activating β-catenin dependent transcription of target genes (Paper II). In Paper IV, we investigated Scandinavian APA cases (n=35) and Swedish controls (n=60) for GWAS and discovered a susceptibility locus on chromosome Xq13.3 in a 4 Mb region to be significantly associated with APAs. Significance level was still same after genotyping the sentinel SNP rs2224095 in a replication cohort of APAs (n=52) and controls (n=740). Sequencing of an adjacent gene of the sentinel SNP, MAGEE1, identified a rare variant in one APA, which is complementary to other mutations in our primary cohort. In Summary, our studies have increased the knowledge of molecular genetic events in APAs. The results may contribute to find future non-surgical treatments for APAs.  

Abstract [sv]

Aldosteronproducerande adenom (APA, kallas också Conn tumörer) är binjuretumörer som överproducerar aldosteron, ett hormon som reglerar blodets natrium/kalium nivåer och medverkar i blodtrycksregleringen. Patienter med APA upptäcks nästan alltid när hen har förhöjt blodtryck (BT >160/100mmHg) eller när BT inte kan kontrolleras med läkemedel. Kirurgi normaliserar eller sänker dramatiskt BT hos patienter med APA. Orsaken till APA beror på medfödda eller under livet förvärvade förändringar i binjurebarkcellernas arvsmassa som resulterar i en ökad tillväxt och medföljande ökad hormonproduktion. Genetiska variationer eller förändringar hos en del jonkanalproteiner (t ex KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3, CACNAID) resulterar i förhöjda intracellulära kalciumnivåer, som i sin tur stimulerar aldosteronproduktionen och bidrar till högt BT. De hittills identifierade genetiska förändringarna förklarar ca 50% av APA.

Det övergripande målet med föreliggande forskningsprojekt är att förstå de bakomliggande orsakerna till APA för att förstå orsakerna och kunna förbättra behandlingen av patienter med APA. Projektet började med sekvensering av kända mottagliga gener i vår kohort av skandinaviska patienter och hos cirka 60% fann vi somatiska, icke ärftliga, mutationer i genen KCNJ5. Hos de patienter där inga mutationer i kända orsaksgener kunde visas analyserades människans alla arvsanlag (s k exom) och variation av kopietal för att identifiera ytterligare förändringar i APA. På kromosom 10q23 identifierar vi en kopietalsökning och sekvensering av gener i detta kromosomala område finner vi både ärftliga och förvärvade mutationer i CALHM2-genen. CALHM2- genen var förändrad hos 12% av APA patienterna. Proteinet är en kalciumjonkanal och finns i cellens mitokondrier och är en viktigt jontransportör i cellens mitokondrier. Ärftliga mutationer är viktiga att identifiera, dels för att kunna ge rätt behandling och för tidig upptäckt av APA, dels för att kunna identifiera släktingar som löper en ökad risk för att drabbas av högt BT. Hos muterade celler ökar kalciumjonkoncentrationen i cellen och det resulterar i en ökad bildning av tillväxtsignaler, REELIN, LRP8 och så småningom aktiveras transkriptionsfaktorn β-catenin som stimulerar celltillväxt. Samtidigt stimuleras bildning av enzymer som ökar cellens aldosteronproduktion, en aktiveringssignal som återfinns hos mer än 70% av APA. I nästa projekt utredde vi huruvida en kloridjonkanal, CLCN2, som orsakar familjär hyperaldosteronism också kan vara involverad i sporadisk APA. Vi fann att 1% av sporadiska APA patienter hade samma mutation som de familjära fallen. Mutationen var komplementär till de andra APA mutationerna som tidigare analyserats, vilket antyder att den utgör ytterligare en orsaksgen. En analys av 41 nya fall från Norge resulterade inte i några ytterligare mutationer. I en analys av nukleotidvariationer hos APA patienter kunde vi identifiera ytterligare en kromosomal region, på X-kromosomen, som kunde kopplas till APA och en undersökning av arvsanlagen i detta kromosomal område avslöjade ärftliga förändringar i MAGEE1-genen.

Sammanfattningsvis har dessa studier resulterat i en ökad kunskap om vilka genetiska förändringar som bidrar till uppkomsten av sporadiska APA. Både ärftliga och sporadiska mutationer i CALHM2 och CLCN2- generna representerar nya arvsanlag som kan bidra till uppkomst av APA. En bättre förståelse av mekanismerna för de ganska vanliga aldosteronproducerande tumörerna kan leda till framtagande av mer specifika läkemedel och förbättra dagens ganska ospecifika medicinska behandling som ett alternativ till kirurgisk behandling.  

Place, publisher, year, edition, pages
Linköping: Linköping University Electronic Press, 2020. p. 40
Series
Linköping University Medical Dissertations, ISSN 0345-0082 ; 1710
National Category
Medical Genetics
Identifiers
urn:nbn:se:liu:diva-162592 (URN)10.3384/diss.diva-162592 (DOI)9789179299767 (ISBN)
Public defence
2020-01-24, Berzeliussalen, Building 463, Campus US, Linköping, 09:00 (English)
Opponent
Supervisors
Available from: 2019-12-10 Created: 2019-12-10 Last updated: 2020-01-24Bibliographically approved
Dutta, R. K., Welander, J., Brauckhoff, M., Walz, M., Alesina, P., Arnesen, T., . . . Gimm, O. (2014). Complementary somatic mutations of KCNJ5, ATP1A1, and ATP2B3 in sporadic aldosterone producing adrenal adenomas [Letter to the editor]. Endocrine-Related Cancer, 21(1), L1-L4
Open this publication in new window or tab >>Complementary somatic mutations of KCNJ5, ATP1A1, and ATP2B3 in sporadic aldosterone producing adrenal adenomas
Show others...
2014 (English)In: Endocrine-Related Cancer, ISSN 1351-0088, E-ISSN 1479-6821, Vol. 21, no 1, p. L1-L4Article in journal, Letter (Other academic) Published
Abstract [en]

n/a

Place, publisher, year, edition, pages
Bioscientifica, 2014
National Category
Clinical Medicine
Identifiers
urn:nbn:se:liu:diva-106692 (URN)10.1530/ERC-13-0466 (DOI)000334279600001 ()24179102 (PubMedID)
Available from: 2014-05-20 Created: 2014-05-19 Last updated: 2019-12-10Bibliographically approved
Willander, K., Kumar Dutta, R., Ungerbäck, J., Gunnarsson, R., Juliusson, G., Fredrikson, M., . . . Söderkvist, P. (2013). NOTCH1 mutations influence survival in chronic lymphocytic leukemia patients. BMC Cancer, 13
Open this publication in new window or tab >>NOTCH1 mutations influence survival in chronic lymphocytic leukemia patients
Show others...
2013 (English)In: BMC Cancer, ISSN 1471-2407, E-ISSN 1471-2407, Vol. 13Article in journal (Refereed) Published
Abstract [en]

Background

NOTCH1 PEST domain mutations in chronic lymphocytic leukemia have recently been shown to be of prognostic relevance. Both NOTCH1 and NOTCH2 are constitutively activated in B-cell CLL but not expressed in normal B cells and may be involved in survival and resistance to apoptosis in CLL. We screened for mutations in different parts of both NOTCH1 and NOTCH2 genes and related the changes to survival and other known risk factors.

Methods

In a cohort of 209 CLL patients, we used single strand conformation analysis to determine which of the samples carrying the NOTCH mutations and direct dideoxy sequencing was used to determine the exact nucleotide changes. Kaplan-Meier curves and log rank test were used to determine overall survival for NOTCH1 mutated cases and Cox regression analysis was used to calculate hazardous ratios.

Results

In the present study, we found NOTCH1 PEST domain mutations in 6.7% of the cases. A shorter overall survival was found in patients with NOTCH1 mutations compared to wildtype (p = 0.049). Further, we also examined the extracellular and the heterodimerisation domains of the NOTCH1 gene and the PEST domain and heterodimerisation domain of the NOTCH2 gene, but no mutations were found in these regions. NOTCH1 mutations were most commonly observed in patients with unmutated IGHV gene (10/14), and associated with a more aggressive disease course. In addition, NOTCH1 mutations were almost mutually exclusive with TP53 mutations. In the combined group of NOTCH1 (6.7%) or TP53 (6.2%) mutations, a significant difference in overall survival compared to the wildtype NOTCH1 and TP53 was found (p = 0.002).

Conclusions

Both NOTCH1 and TP53 mutations seem to be independent predictive markers for worse outcome in CLL-patients and this study emphasizes the contention that NOTCH1 mutations is a novel risk marker.

Place, publisher, year, edition, pages
BioMed Central, 2013
Keywords
Chronic lymphocytic leukemia; NOTCH1 mutations; TP53 mutations; Prognostic markers
National Category
Medical and Health Sciences
Identifiers
urn:nbn:se:liu:diva-96472 (URN)10.1186/1471-2407-13-274 (DOI)000319998800001 ()
Available from: 2013-08-23 Created: 2013-08-20 Last updated: 2017-12-06
Organisations

Search in DiVA

Show all publications