liu.seSearch for publications in DiVA
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • oxford
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Genetic and molecular alterations in aldosterone producing adenomas
Linköping University, Department of Clinical and Experimental Medicine, Division of Cell Biology. Linköping University, Faculty of Medicine and Health Sciences.
2020 (English)Doctoral thesis, comprehensive summary (Other academic)
Abstract [en]

Aldosterone producing tumors (APA, also known as Conn tumors) are adrenal tumors that overproduce aldosterone, a hormone that regulates the sodium levels in blood and contributes to blood pressure (BP) regulation. Excessive production of aldosterone causes hypertension and approximately 5-15% of hypertensive patients have hyperaldosteronism, known as primary aldosteronism (PA). Major causes of PA are bilateral adrenal hyperplasia (BAH) or aldosterone producing adenoma (APA) and about 30% of PA patients have APAs. In most cases, the disease is unilateral, in rare case bilateral. Patients with APA are often detected when they have elevated blood pressure (BP>160/100mmHg) or when BP cannot be controlled with drugs. Surgery dramatically normalizes or lowers BP in patients with APA.

In this thesis, we first explored the mutation frequency in susceptibility genes in sporadic APAs. About 60% of APAs displayed complementary mutations in the KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3, CTNNB1, CACNAID and CLCN2 genes (Paper I, II & III). Copy number variation analysis of 35 APAs identified amplification of chromosome 10q24.31 in two tumors, where CALHM1-3- genes encoding for potential calcium ion channels are located. Only CALHM2 is expressed in adrenals and sequencing of CALHM2 revealed three different heterozygous sequence variants; c.341_42delCT (CALHM2P114Rfs*12), c.286G>A (CALHM2A96T) and c.580G>A (CALHM2V194M) in 5 APAs. CALHM2 is expressed in the mitochondrial membranes and Ca2+ imaging revealed that CALHM2 has selection of another ion rather than Ca2+. The genetic variant CALHM2V194M converts CALHM2 into a non-selective channel and results in higher Ca2+ conductance in mitochondria. We further found that loss of CALHM2 function upregulates REELIN/LRP8 signaling activating β-catenin dependent transcription of target genes (Paper II). In Paper IV, we investigated Scandinavian APA cases (n=35) and Swedish controls (n=60) for GWAS and discovered a susceptibility locus on chromosome Xq13.3 in a 4 Mb region to be significantly associated with APAs. Significance level was still same after genotyping the sentinel SNP rs2224095 in a replication cohort of APAs (n=52) and controls (n=740). Sequencing of an adjacent gene of the sentinel SNP, MAGEE1, identified a rare variant in one APA, which is complementary to other mutations in our primary cohort. In Summary, our studies have increased the knowledge of molecular genetic events in APAs. The results may contribute to find future non-surgical treatments for APAs.  

Abstract [sv]

Aldosteronproducerande adenom (APA, kallas också Conn tumörer) är binjuretumörer som överproducerar aldosteron, ett hormon som reglerar blodets natrium/kalium nivåer och medverkar i blodtrycksregleringen. Patienter med APA upptäcks nästan alltid när hen har förhöjt blodtryck (BT >160/100mmHg) eller när BT inte kan kontrolleras med läkemedel. Kirurgi normaliserar eller sänker dramatiskt BT hos patienter med APA. Orsaken till APA beror på medfödda eller under livet förvärvade förändringar i binjurebarkcellernas arvsmassa som resulterar i en ökad tillväxt och medföljande ökad hormonproduktion. Genetiska variationer eller förändringar hos en del jonkanalproteiner (t ex KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3, CACNAID) resulterar i förhöjda intracellulära kalciumnivåer, som i sin tur stimulerar aldosteronproduktionen och bidrar till högt BT. De hittills identifierade genetiska förändringarna förklarar ca 50% av APA.

Det övergripande målet med föreliggande forskningsprojekt är att förstå de bakomliggande orsakerna till APA för att förstå orsakerna och kunna förbättra behandlingen av patienter med APA. Projektet började med sekvensering av kända mottagliga gener i vår kohort av skandinaviska patienter och hos cirka 60% fann vi somatiska, icke ärftliga, mutationer i genen KCNJ5. Hos de patienter där inga mutationer i kända orsaksgener kunde visas analyserades människans alla arvsanlag (s k exom) och variation av kopietal för att identifiera ytterligare förändringar i APA. På kromosom 10q23 identifierar vi en kopietalsökning och sekvensering av gener i detta kromosomala område finner vi både ärftliga och förvärvade mutationer i CALHM2-genen. CALHM2- genen var förändrad hos 12% av APA patienterna. Proteinet är en kalciumjonkanal och finns i cellens mitokondrier och är en viktigt jontransportör i cellens mitokondrier. Ärftliga mutationer är viktiga att identifiera, dels för att kunna ge rätt behandling och för tidig upptäckt av APA, dels för att kunna identifiera släktingar som löper en ökad risk för att drabbas av högt BT. Hos muterade celler ökar kalciumjonkoncentrationen i cellen och det resulterar i en ökad bildning av tillväxtsignaler, REELIN, LRP8 och så småningom aktiveras transkriptionsfaktorn β-catenin som stimulerar celltillväxt. Samtidigt stimuleras bildning av enzymer som ökar cellens aldosteronproduktion, en aktiveringssignal som återfinns hos mer än 70% av APA. I nästa projekt utredde vi huruvida en kloridjonkanal, CLCN2, som orsakar familjär hyperaldosteronism också kan vara involverad i sporadisk APA. Vi fann att 1% av sporadiska APA patienter hade samma mutation som de familjära fallen. Mutationen var komplementär till de andra APA mutationerna som tidigare analyserats, vilket antyder att den utgör ytterligare en orsaksgen. En analys av 41 nya fall från Norge resulterade inte i några ytterligare mutationer. I en analys av nukleotidvariationer hos APA patienter kunde vi identifiera ytterligare en kromosomal region, på X-kromosomen, som kunde kopplas till APA och en undersökning av arvsanlagen i detta kromosomal område avslöjade ärftliga förändringar i MAGEE1-genen.

Sammanfattningsvis har dessa studier resulterat i en ökad kunskap om vilka genetiska förändringar som bidrar till uppkomsten av sporadiska APA. Både ärftliga och sporadiska mutationer i CALHM2 och CLCN2- generna representerar nya arvsanlag som kan bidra till uppkomst av APA. En bättre förståelse av mekanismerna för de ganska vanliga aldosteronproducerande tumörerna kan leda till framtagande av mer specifika läkemedel och förbättra dagens ganska ospecifika medicinska behandling som ett alternativ till kirurgisk behandling.  

Place, publisher, year, edition, pages
Linköping: Linköping University Electronic Press, 2020. , p. 40
Series
Linköping University Medical Dissertations, ISSN 0345-0082 ; 1710
National Category
Medical Genetics
Identifiers
URN: urn:nbn:se:liu:diva-162592DOI: 10.3384/diss.diva-162592ISBN: 9789179299767 (print)OAI: oai:DiVA.org:liu-162592DiVA, id: diva2:1376727
Public defence
2020-01-24, Berzeliussalen, Building 463, Campus US, Linköping, 09:00 (English)
Opponent
Supervisors
Available from: 2019-12-10 Created: 2019-12-10 Last updated: 2020-01-24Bibliographically approved
List of papers
1. Complementary somatic mutations of KCNJ5, ATP1A1, and ATP2B3 in sporadic aldosterone producing adrenal adenomas
Open this publication in new window or tab >>Complementary somatic mutations of KCNJ5, ATP1A1, and ATP2B3 in sporadic aldosterone producing adrenal adenomas
Show others...
2014 (English)In: Endocrine-Related Cancer, ISSN 1351-0088, E-ISSN 1479-6821, Vol. 21, no 1, p. L1-L4Article in journal, Letter (Other academic) Published
Abstract [en]

n/a

Place, publisher, year, edition, pages
Bioscientifica, 2014
National Category
Clinical Medicine
Identifiers
urn:nbn:se:liu:diva-106692 (URN)10.1530/ERC-13-0466 (DOI)000334279600001 ()24179102 (PubMedID)
Available from: 2014-05-20 Created: 2014-05-19 Last updated: 2019-12-10Bibliographically approved

Open Access in DiVA

fulltext(3810 kB)35 downloads
File information
File name FULLTEXT01.pdfFile size 3810 kBChecksum SHA-512
112d4adcfcf3bf37fa0289e0aadcbe1dcbcda5378e9afe3e70ab55149db604c8ff6836e21b2219a025a12006a5fc575a58bcf16ee7c503f07210df7147e862ca
Type fulltextMimetype application/pdf

Other links

Publisher's full text

Authority records BETA

Dutta, Ravi Kumar

Search in DiVA

By author/editor
Dutta, Ravi Kumar
By organisation
Division of Cell BiologyFaculty of Medicine and Health Sciences
Medical Genetics

Search outside of DiVA

GoogleGoogle Scholar
Total: 35 downloads
The number of downloads is the sum of all downloads of full texts. It may include eg previous versions that are now no longer available

doi
isbn
urn-nbn

Altmetric score

doi
isbn
urn-nbn
Total: 154 hits
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • oxford
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf