liu.seSök publikationer i DiVA
Ändra sökning
RefereraExporteraLänk till posten
Permanent länk

Direktlänk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • oxford
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Novel pathological variants of NHP2 affect N-terminal domain flexibility, protein stability, H/ACA Ribonucleoprotein (RNP) complex formation and telomerase activity
Linköpings universitet, Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper, Avdelningen för molekylär medicin och virologi. Linköpings universitet, Medicinska fakulteten.
Univ Milano Bicocca, Italy.
Linköpings universitet, Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper, Avdelningen för molekylär medicin och virologi. Linköpings universitet, Medicinska fakulteten.
Uppsala Univ, Sweden.
Visa övriga samt affilieringar
2023 (Engelska)Ingår i: Human Molecular Genetics, ISSN 0964-6906, E-ISSN 1460-2083Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Epub ahead of print
Abstract [en]

Telomere biology disorders (TBDs) are characterized by short telomeres, premature aging, bone marrow failure and cancer predisposition. Germline mutations in NHP2, encoding for one component of the telomerase cofactor H/ACA RNA binding complex together with Dyskerin, NOP10 and GAR1, have been previously reported in rare cases of TBDs. Here, we report two novel NHP2 variants (NHP2-A39T and NHP2-T44M) identified in a compound heterozygous patient affected by premature aging, bone marrow failure/myelodysplastic syndrome and gastric cancer. Although still able to support cell viability, both variants reduce the levels of hTR, the telomerase RNA component, and telomerase activity, expanding the panel of NHP2 pathological variants. Furthermore, both variants fail to be incorporated in the H/ACA RNA binding complex when in competition with wild-type endogenous NHP2, and the lack of incorporation causes their drastic proteasomal degradation. By RoseTTAFold prediction followed by molecular dynamics simulations, we reveal a dramatic distortion of residues 33-41, which normally position on top of the NHP2 core, as the main defect of NHP2-A39T, and high flexibility and the misplacement of the N-terminal region (residues 1-24) in NHP2-T44M and, to a lower degree, in NHP2-A39T. Because deletion of amino acids 2-24 causes a reduction in NHP2 levels only in the presence of wild-type NHP2, while deletion of amino acids 2-38 completely disrupts NHP2 stability, we propose that the two variants are mis-incorporated into the H/ACA binding complex due to the altered dynamics of the first 23 amino acids and/or the distortion of the residues 25-41 loop.

Ort, förlag, år, upplaga, sidor
OXFORD UNIV PRESS , 2023.
Nationell ämneskategori
Biokemi och molekylärbiologi
Identifikatorer
URN: urn:nbn:se:liu:diva-197569DOI: 10.1093/hmg/ddad114ISI: 001051931400001PubMedID: 37440454OAI: oai:DiVA.org:liu-197569DiVA, id: diva2:1795843
Anmärkning

Funding Agencies|SNPamp;SEQ Technology Platform in Uppsala; Swedish Research Council; Knut and Alice Wallenberg Foundation; Clinical Genomics Uppsala (SciLifeLab)

Tillgänglig från: 2023-09-11 Skapad: 2023-09-11 Senast uppdaterad: 2024-01-10

Open Access i DiVA

Fulltext saknas i DiVA

Övriga länkar

Förlagets fulltextPubMed

Sök vidare i DiVA

Av författaren/redaktören
Malinski, BartoszFaustini, ElenaZhang, Yumingvon Castelmur, EleonoreCammenga, JörgLottersberger, Francisca
Av organisationen
Avdelningen för molekylär medicin och virologiMedicinska fakultetenKemiTekniska fakultetenAvdelningen för kirurgi, ortopedi och onkologiHematologiska kliniken US
I samma tidskrift
Human Molecular Genetics
Biokemi och molekylärbiologi

Sök vidare utanför DiVA

GoogleGoogle Scholar

doi
pubmed
urn-nbn

Altmetricpoäng

doi
pubmed
urn-nbn
Totalt: 68 träffar
RefereraExporteraLänk till posten
Permanent länk

Direktlänk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • oxford
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf