liu.seSearch for publications in DiVA
Endre søk
RefereraExporteraLink to record
Permanent link

Direct link
Referera
Referensformat
  • apa
  • harvard1
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • oxford
  • Annet format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annet språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Cytoplasmic p21WAF1/CIP1 correlates with Akt activation and poor response to tamoxifen in breast cancer
Linköpings universitet, Institutionen för klinisk och experimentell medicin, Onkologi. Linköpings universitet, Hälsouniversitetet.
Linköpings universitet, Institutionen för klinisk och experimentell medicin, Onkologi. Linköpings universitet, Hälsouniversitetet.
Linköpings universitet, Institutionen för klinisk och experimentell medicin, Onkologi. Linköpings universitet, Hälsouniversitetet.
Linköpings universitet, Institutionen för klinisk och experimentell medicin, Onkologi. Linköpings universitet, Hälsouniversitetet.
Vise andre og tillknytning
2006 (engelsk)Inngår i: International Journal of Oncology, ISSN 1019-6439, Vol. 28, nr 5, s. 1031-1042Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert) Published
Abstract [en]

P21WAF1/Cip1 (p21) translocates to the cytoplasm inducing cell cycle progression and survival upon Akt/PKB activation. We studied whether heregulin beta1 (HRGbeta1), that activates the PI3K/Akt and MAPK pathways, also misallocates p21. We also explored whether HRGbeta1 interferes with the effects of tamoxifen. The clinical material studied helped us to clarify whether p21 was associated with phosphorylated Akt, recurrence-free survival and response to tamoxifen. MCF-7 cells treated with HRGbeta1 -/+ E2 were analyzed by flow cytometry to observe how the different compounds affected tamoxifen-induced cell cycle arrest and apoptosis. Total cell lysate and nuclear and cytoplasmic fractions were used to detect p21, phospho-Akt and other proteins by Western blotting. Immunofluorescence was used to visualize p21+ cells upon HRGbeta1 and E2 stimulation. The localization of p21 in breast cancer was studied by immunohistochemistry in frozen tumor sections from 280 patients. In MCF-7 we found that HRGbeta1 counteracted the inhibition of p21 expression by tamoxifen and caused p21 cytoplasmic accumulation. HRGbeta1 partially counteracted the cytostatic effect of tamoxifen but abrogated its cytotoxic effect. The clinical material revealed that nuclear p21 (P=0.022) and cytoplasmic p21 (P=0.00001) were associated with phospho-Akt. Based on p21 cell location, we identified 3 subgroups of ER+ patients: the p21N+/C- group for whom tamoxifen was needed otherwise the survival was poor (P=0.0082), the p21N+/C+ or p21N-/C- group, that responded to tamoxifen (P=0.034), and the p21C+/N- group, that might not benefit from this treatment (P=0.7). In conclusion, HRGbeta1 inhibits tamoxifen-induced apoptosis, contributes to p21 cytoplasmic expression while the cellular localization of p21 interacts with the benefit from tamoxifen treatment.

sted, utgiver, år, opplag, sider
2006. Vol. 28, nr 5, s. 1031-1042
Emneord [en]
PI3K, heregulin ß1, cell cycle, cell survival
HSV kategori
Identifikatorer
URN: urn:nbn:se:liu:diva-15032PubMedID: 16596219OAI: oai:DiVA.org:liu-15032DiVA, id: diva2:37687
Tilgjengelig fra: 2008-10-10 Laget: 2008-10-10 Sist oppdatert: 2017-12-11bibliografisk kontrollert
Inngår i avhandling
1. Alterations in the PI3K/AKT Signaling Pathway and Response to Adjuvant Treatment in Breast Cancer
Åpne denne publikasjonen i ny fane eller vindu >>Alterations in the PI3K/AKT Signaling Pathway and Response to Adjuvant Treatment in Breast Cancer
2008 (engelsk)Doktoravhandling, med artikler (Annet vitenskapelig)
Abstract [en]

(PI3K)/AKT signaling pathway could be a cause of therapeutic resistance in breast cancer. The PI3K/AKT pathway controls cell proliferation, cell growth and survival, and its members include oncogenes and tumor suppressor genes. Alterations in this pathway are frequent in cancer. In this thesis, we aimed to study the biological significance of some of these alterations in a tumor context as well as their clinical value. PIK3CA gene, encoding the PI3K catalytic subunit, was examined for mutations. The tumor suppressor PTEN, that counteracts PI3Kmediated effects, was studied at the protein level whereas amplification of RPS6KB1 (S6K1) and RPS6KB2 (S6K2) genes, encoding two substrates of the mammalian target of rapamycin (mTOR) acting downstream PI3K/AKT, was also inspected. AKT phosphorylation or activation (pAKT) was determined by immunohistochemistry. Other factors related with this pathway, such as HER-2, heregulin (HRG) β1, the cell cycle inhibitor p21WAF1/CIP1, the pro-apoptotic factor Bcl-2, and cyclin D1,  were also considered. These studies were perfomed in two patient materials consisting of premenopausal patients that received endocrine treatment (paper I) and postmenopausal patients randomized to receive radiotherapy (RT) or chemotherapy (CMF) in combination with tamoxifen (Tam) or no endocrine treatment (papers II-IV). In the first material, we found that pAKT indicated higher risk of distant recurrence among endocrine treated patients. In the second material HRGβ1 induced accumulation cytoplasmic p21 in vitro and pAKT was associated with cytoplasmic p21 in the tumors. In addition, p21 cellular location identified subgroups of ER+ patients with different responses to tamoxifen. Other alterations such as PIK3CA mutations and PTEN loss were positively associated in this material. PIK3CA mutations lowered the risk for local recurrences while PTEN loss conferred radiosensitivity as a single variable or combined with mutated PIK3CA. PIK3CA mutations and/or PTEN loss was associated with lower S-phase (SPF). Nevertheless, among patients with low proliferating tumors, these alterations predicted higher risk of recurrence in contrast to those with high proliferating tumors. Finally, we found amplification of the S6K1 and S6K2 genes. S6K2 amplification was associated with cyclin D1 gene amplification, predicted poor recurrence-free survival and breast cancer death, and indicated benefit from tamoxifen. On the other hand, S6K1 amplification was associated with HER-2 amplification/overexpression, indicated higher risk of recurrence and was a predictor of poor response to radiotherapy. These results indicate the potential of this pathway as therapeutic source.

 

Abstract [sv]

Bröstcancer är en vanlig sjukdom och dödsorsak bland kvinnor i Sverige. Könshormonet östrogen tillsammas med cellernas receptorer för hormonet spelar en viktig roll för bröstcancerutvecklingen. Därför behandlas denna sjukdom med anti-hormonella substanser inriktade mot hämning av östrogensyntes/östrogen receptorn. Tamoxifen är den vanligaste formen av anti-östrogenbehandling som används efter operation. Tamoxifenbehandling förbättrar betydligt 5-årsöverlevnaden hos patienter med östrogenreceptorpositiva tumörer. Emellertid finns det patienter som återkommer med metastaser efter en tid. I det här projektet studerar vi andra receptorer samt deras signalvägar som kan aktivera östrogenreceptorn och därmed orsaka tamoxifenresistens.

En sådan receptor är HER-2 vilken överuttrycks i 15-20% vid bröstumörer. HER-2 receptorn kan rekrytera proteiner med enzymatisk aktivitet, till exempel PI3K. PI3K aktiverar ett annat enzym, AKT, vilket är inblandat i en kaskad som leder till tumörtillväxt och tumöröverlevnad (genom till exempel aktivering av östrogenreceptorn). Våra resultat hitills visar att patienter med aktiverat AKT (pAKT) har större risk att få metastaser och därmed sämre överlevnad än patienter utan pAKT, detta trots hormonell behandling. I större material där HER-2 proteinuttrycket korrelerar med pAKT har vi också funnit att patienter med AKTnegativa tumörer kunde dra nytta av både tamoxifen och strålbehandling. Vi har även undersökt PIK3CA genen (som kodar för en del av PI3K) och hittat mutationer i 24% av bröstumörerna. Det är dock ännu oklart hur dessa mutationer ska tas hänsyn till för att kunna bestämma en effektiv behandling. PTEN är ett annat enzym som motverkar PI3K-aktivitet. Bortfall av PTEN förekommer ofta i bröstcancer och  har associerats med PI3K/AKT aktivering. I vårt material var PTEN-förlust frekvent (37%) och associerades med PIK3CA mutationer. PTEN förlust som ensam faktor eller tillsammans med PIK3CA mutationer ökade strålkänslighet. Andra proteiner som är inblandade i PI3K signalvägen är S6K1 och S6K2 och dessa har betydelse för cellens proteinsyntes. Nyligen har vi kunnat visa att generna för både S6K1/2 finns i många kopior (genamplifering) I tumörcellerna hos bröstcancerpatienter. Dessutom fanns det ett positivt samband mellan S6K1/2 amplifiering och amplifiering av andra kända cancergener (som t. ex HER-2 och cyclin D1) men förhållandet till PIK3CA-mutationer var det omvända. Patienter med antigen S6K1 eller HER-2 amplifierade tumörer svarade dåligt på strålbehandling men skulle möjligen kunna behandlas med en specifik substans riktad mot S6K1 eller HER-2. Ett ökat antal kopior av S6K2 indikerade dålig prognos men bra nytta av tamoxifen. Våra resultat visar att PI3K/AKT signalvägen ofta är aktiverad vid bröstcancer och skulle kunna vara en viktig måltavla för behandling.

sted, utgiver, år, opplag, sider
Link: Linköping University Electronic Press, 2008. s. 105
Serie
Linköping University Medical Dissertations, ISSN 0345-0082 ; 1078
HSV kategori
Identifikatorer
urn:nbn:se:liu:diva-15043 (URN)978-91-7393-810-5 (ISBN)
Disputas
2008-10-03, Eken, Hälsouniversitetet, Campus US, Linköpings universitet, Linköping, 09:00 (engelsk)
Opponent
Veileder
Tilgjengelig fra: 2008-10-13 Laget: 2008-10-13 Sist oppdatert: 2009-08-21bibliografisk kontrollert

Open Access i DiVA

Fulltekst mangler i DiVA

Andre lenker

PubMedLink to articleLink to Ph.D. thesis

Personposter BETA

Perez-Tenorio, Gizeh Nordenskjöld, Bo Stål , Olle

Søk i DiVA

Av forfatter/redaktør
Perez-Tenorio, Gizeh Nordenskjöld, Bo Stål , Olle
Av organisasjonen
I samme tidsskrift
International Journal of Oncology

Søk utenfor DiVA

GoogleGoogle Scholar

pubmed
urn-nbn

Altmetric

pubmed
urn-nbn
Totalt: 120 treff
RefereraExporteraLink to record
Permanent link

Direct link
Referera
Referensformat
  • apa
  • harvard1
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • oxford
  • Annet format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annet språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf