liu.seSök publikationer i DiVA
Ändra sökning
RefereraExporteraLänk till posten
Permanent länk

Direktlänk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • oxford
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Complementary somatic mutations of KCNJ5, ATP1A1, and ATP2B3 in sporadic aldosterone producing adrenal adenomas
Linköpings universitet, Institutionen för klinisk och experimentell medicin, Avdelningen för cellbiologi. Linköpings universitet, Hälsouniversitetet.
Linköpings universitet, Institutionen för klinisk och experimentell medicin, Avdelningen för cellbiologi. Linköpings universitet, Hälsouniversitetet.
Haukeland University Hospital, Bergen; University of Bergen, Norway .
Klinikum Essen Mitte, Essen, Germany .
Visa övriga samt affilieringar
2014 (Engelska)Ingår i: Endocrine-Related Cancer, ISSN 1351-0088, E-ISSN 1479-6821, Vol. 21, nr 1, s. L1-L4Artikel i tidskrift, Letter (Övrigt vetenskapligt) Published
Abstract [en]

n/a

Ort, förlag, år, upplaga, sidor
Bioscientifica, 2014. Vol. 21, nr 1, s. L1-L4
Nationell ämneskategori
Klinisk medicin
Identifikatorer
URN: urn:nbn:se:liu:diva-106692DOI: 10.1530/ERC-13-0466ISI: 000334279600001PubMedID: 24179102OAI: oai:DiVA.org:liu-106692DiVA, id: diva2:718159
Tillgänglig från: 2014-05-20 Skapad: 2014-05-19 Senast uppdaterad: 2019-12-10Bibliografiskt granskad
Ingår i avhandling
1. Genetic and molecular alterations in aldosterone producing adenomas
Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Genetic and molecular alterations in aldosterone producing adenomas
2020 (Engelska)Doktorsavhandling, sammanläggning (Övrigt vetenskapligt)
Abstract [en]

Aldosterone producing tumors (APA, also known as Conn tumors) are adrenal tumors that overproduce aldosterone, a hormone that regulates the sodium levels in blood and contributes to blood pressure (BP) regulation. Excessive production of aldosterone causes hypertension and approximately 5-15% of hypertensive patients have hyperaldosteronism, known as primary aldosteronism (PA). Major causes of PA are bilateral adrenal hyperplasia (BAH) or aldosterone producing adenoma (APA) and about 30% of PA patients have APAs. In most cases, the disease is unilateral, in rare case bilateral. Patients with APA are often detected when they have elevated blood pressure (BP>160/100mmHg) or when BP cannot be controlled with drugs. Surgery dramatically normalizes or lowers BP in patients with APA.

In this thesis, we first explored the mutation frequency in susceptibility genes in sporadic APAs. About 60% of APAs displayed complementary mutations in the KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3, CTNNB1, CACNAID and CLCN2 genes (Paper I, II & III). Copy number variation analysis of 35 APAs identified amplification of chromosome 10q24.31 in two tumors, where CALHM1-3- genes encoding for potential calcium ion channels are located. Only CALHM2 is expressed in adrenals and sequencing of CALHM2 revealed three different heterozygous sequence variants; c.341_42delCT (CALHM2P114Rfs*12), c.286G>A (CALHM2A96T) and c.580G>A (CALHM2V194M) in 5 APAs. CALHM2 is expressed in the mitochondrial membranes and Ca2+ imaging revealed that CALHM2 has selection of another ion rather than Ca2+. The genetic variant CALHM2V194M converts CALHM2 into a non-selective channel and results in higher Ca2+ conductance in mitochondria. We further found that loss of CALHM2 function upregulates REELIN/LRP8 signaling activating β-catenin dependent transcription of target genes (Paper II). In Paper IV, we investigated Scandinavian APA cases (n=35) and Swedish controls (n=60) for GWAS and discovered a susceptibility locus on chromosome Xq13.3 in a 4 Mb region to be significantly associated with APAs. Significance level was still same after genotyping the sentinel SNP rs2224095 in a replication cohort of APAs (n=52) and controls (n=740). Sequencing of an adjacent gene of the sentinel SNP, MAGEE1, identified a rare variant in one APA, which is complementary to other mutations in our primary cohort. In Summary, our studies have increased the knowledge of molecular genetic events in APAs. The results may contribute to find future non-surgical treatments for APAs.  

Abstract [sv]

Aldosteronproducerande adenom (APA, kallas också Conn tumörer) är binjuretumörer som överproducerar aldosteron, ett hormon som reglerar blodets natrium/kalium nivåer och medverkar i blodtrycksregleringen. Patienter med APA upptäcks nästan alltid när hen har förhöjt blodtryck (BT >160/100mmHg) eller när BT inte kan kontrolleras med läkemedel. Kirurgi normaliserar eller sänker dramatiskt BT hos patienter med APA. Orsaken till APA beror på medfödda eller under livet förvärvade förändringar i binjurebarkcellernas arvsmassa som resulterar i en ökad tillväxt och medföljande ökad hormonproduktion. Genetiska variationer eller förändringar hos en del jonkanalproteiner (t ex KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3, CACNAID) resulterar i förhöjda intracellulära kalciumnivåer, som i sin tur stimulerar aldosteronproduktionen och bidrar till högt BT. De hittills identifierade genetiska förändringarna förklarar ca 50% av APA.

Det övergripande målet med föreliggande forskningsprojekt är att förstå de bakomliggande orsakerna till APA för att förstå orsakerna och kunna förbättra behandlingen av patienter med APA. Projektet började med sekvensering av kända mottagliga gener i vår kohort av skandinaviska patienter och hos cirka 60% fann vi somatiska, icke ärftliga, mutationer i genen KCNJ5. Hos de patienter där inga mutationer i kända orsaksgener kunde visas analyserades människans alla arvsanlag (s k exom) och variation av kopietal för att identifiera ytterligare förändringar i APA. På kromosom 10q23 identifierar vi en kopietalsökning och sekvensering av gener i detta kromosomala område finner vi både ärftliga och förvärvade mutationer i CALHM2-genen. CALHM2- genen var förändrad hos 12% av APA patienterna. Proteinet är en kalciumjonkanal och finns i cellens mitokondrier och är en viktigt jontransportör i cellens mitokondrier. Ärftliga mutationer är viktiga att identifiera, dels för att kunna ge rätt behandling och för tidig upptäckt av APA, dels för att kunna identifiera släktingar som löper en ökad risk för att drabbas av högt BT. Hos muterade celler ökar kalciumjonkoncentrationen i cellen och det resulterar i en ökad bildning av tillväxtsignaler, REELIN, LRP8 och så småningom aktiveras transkriptionsfaktorn β-catenin som stimulerar celltillväxt. Samtidigt stimuleras bildning av enzymer som ökar cellens aldosteronproduktion, en aktiveringssignal som återfinns hos mer än 70% av APA. I nästa projekt utredde vi huruvida en kloridjonkanal, CLCN2, som orsakar familjär hyperaldosteronism också kan vara involverad i sporadisk APA. Vi fann att 1% av sporadiska APA patienter hade samma mutation som de familjära fallen. Mutationen var komplementär till de andra APA mutationerna som tidigare analyserats, vilket antyder att den utgör ytterligare en orsaksgen. En analys av 41 nya fall från Norge resulterade inte i några ytterligare mutationer. I en analys av nukleotidvariationer hos APA patienter kunde vi identifiera ytterligare en kromosomal region, på X-kromosomen, som kunde kopplas till APA och en undersökning av arvsanlagen i detta kromosomal område avslöjade ärftliga förändringar i MAGEE1-genen.

Sammanfattningsvis har dessa studier resulterat i en ökad kunskap om vilka genetiska förändringar som bidrar till uppkomsten av sporadiska APA. Både ärftliga och sporadiska mutationer i CALHM2 och CLCN2- generna representerar nya arvsanlag som kan bidra till uppkomst av APA. En bättre förståelse av mekanismerna för de ganska vanliga aldosteronproducerande tumörerna kan leda till framtagande av mer specifika läkemedel och förbättra dagens ganska ospecifika medicinska behandling som ett alternativ till kirurgisk behandling.  

Ort, förlag, år, upplaga, sidor
Linköping: Linköping University Electronic Press, 2020. s. 40
Serie
Linköping University Medical Dissertations, ISSN 0345-0082 ; 1710
Nationell ämneskategori
Medicinsk genetik
Identifikatorer
urn:nbn:se:liu:diva-162592 (URN)10.3384/diss.diva-162592 (DOI)9789179299767 (ISBN)
Disputation
2020-01-24, Berzeliussalen, Building 463, Campus US, Linköping, 09:00 (Engelska)
Opponent
Handledare
Tillgänglig från: 2019-12-10 Skapad: 2019-12-10 Senast uppdaterad: 2020-01-24Bibliografiskt granskad

Open Access i DiVA

Complementary somatic mutations of KCNJ5, ATP1A1, and ATP2B3 in sporadic aldosterone producing adrenal adenomas(350 kB)291 nedladdningar
Filinformation
Filnamn FULLTEXT01.pdfFilstorlek 350 kBChecksumma SHA-512
c2320ee22f12f09d97c3f32fca51d0d305f39b769a808a0f52f874b9d723e44ff461cfed0a47d68332299b21154f8dfd12d7d7b81146dea3bb4eb9e5bef1c866
Typ fulltextMimetyp application/pdf

Övriga länkar

Förlagets fulltextPubMed

Personposter BETA

Dutta, Ravi KumarWelander, JennySöderkvist, PeterGimm, Oliver

Sök vidare i DiVA

Av författaren/redaktören
Dutta, Ravi KumarWelander, JennySöderkvist, PeterGimm, Oliver
Av organisationen
Avdelningen för cellbiologiHälsouniversitetetKlinisk patologi och klinisk genetikAvdelningen för kliniska vetenskaperKirurgiska kliniken US
I samma tidskrift
Endocrine-Related Cancer
Klinisk medicin

Sök vidare utanför DiVA

GoogleGoogle Scholar
Totalt: 291 nedladdningar
Antalet nedladdningar är summan av nedladdningar för alla fulltexter. Det kan inkludera t.ex tidigare versioner som nu inte längre är tillgängliga.

doi
pubmed
urn-nbn

Altmetricpoäng

doi
pubmed
urn-nbn
Totalt: 359 träffar
RefereraExporteraLänk till posten
Permanent länk

Direktlänk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • oxford
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf