liu.seSearch for publications in DiVA
Change search
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • oxford
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Concise Synthesis of Potential 4-Hydroxy-5-fluoropentyl Side-Chain Metabolites of Four Synthetic Cannabinoids
Linköping University, Department of Physics, Chemistry and Biology, Chemistry. Linköping University, Faculty of Science & Engineering.
Natl Forens Ctr, S-59184 Linkoping, Sweden.
Natl Forens Ctr, S-59184 Linkoping, Sweden.
Chiron AS, Norway.
Show others and affiliations
2020 (English)In: Synlett: Accounts and Rapid Communications in Synthetic Organic Chemistry, ISSN 0936-5214, E-ISSN 1437-2096, Vol. 31, no 5, p. 517-520Article in journal (Refereed) Published
Abstract [en]

Synthetic cannabinoids are a group of compounds that act on the CB1 receptor and are used illicitly as substitutes for cannabis. Given the rapid and extensive metabolism of synthetic cannabinoids, urinary biomarkers are essential if proof of drug intake is to be obtained in forensic laboratories. To identify good biomarker candidates, the metabolism of synthetic cannabinoids must be studied and reference standards need to be acquired. Studies on the metabolism of synthetic cannabinoids containing a terminally fluorinated pentyl side chain have shown that hydroxylation can occur at the four position of the side chain. This makes the 4-hydroxy-5-fluoropentyl side-chain metabolite a good urinary biomarker for proving intake of the corresponding parent drug, as this compound cannot be formed from its nonfluorinated analogue. Here, a concise synthetic route to the 4-hydroxy-5-fluoropentyl side-chain metabolites of the synthetic cannabinoids STS-135, MAM-2201, AM-2201, and XLR-11 is reported.

Place, publisher, year, edition, pages
GEORG THIEME VERLAG KG , 2020. Vol. 31, no 5, p. 517-520
Keywords [en]
synthetic cannabinoids; forensic science; reference standards; metabolites; biomarkers; psychoactive substances
National Category
Organic Chemistry
Identifiers
URN: urn:nbn:se:liu:diva-164639DOI: 10.1055/s-0039-1691571ISI: 000518641700018OAI: oai:DiVA.org:liu-164639DiVA, id: diva2:1417591
Note

Funding Agencies|Strategic Research Area Forensic Sciences; Swedish Governmental Agency for Innovation SystemsVinnova; Eurostars-2 Joint Programme; European UnionEuropean Union (EU) [E!10628]

Available from: 2020-03-29 Created: 2020-03-29 Last updated: 2020-09-08
In thesis
1. An insight into the metabolism of New Psychoactive Substances: Structural elucidation of urinary metabolites of synthetic cannabinoids and fentanyl analogues using synthesized reference standards
Open this publication in new window or tab >>An insight into the metabolism of New Psychoactive Substances: Structural elucidation of urinary metabolites of synthetic cannabinoids and fentanyl analogues using synthesized reference standards
2020 (English)Doctoral thesis, comprehensive summary (Other academic)
Abstract [en]

New Psychoactive Substances (NPS) is an umbrella term covering hundreds of substances across different drug groups. Many of these substances were originally developed for therapeutic use but have later appeared on the recreational drug market. The use of NPS has been associated with many outbreaks leading to hospitalizations and has been implicated in numerous fatalities worldwide. To be able to analytically detect drugs in a forensic setting is vital in the fight against the abuse of NPS. One of the most notable challenges in detection of NPS is the identification of major urinary metabolites for use as biomarkers. Furthermore, given the lack of reference standards in most metabolism studies, the major urinary metabolites can often only be tentatively determined.

This thesis describes the synthesis and analysis of potential metabolites used to identify the exact structures of major metabolites of the synthetic cannabinoid AKB-48, fentanyl and five fentanyl analogues in authentic human urine samples and/or hepatocyte incubations. Synthetic targets were chosen based on previous metabolism studies by our research group. Subsequently, synthetic routes were developed to produce numerous potential metabolites across the studied NPS. The synthesized reference standards were analyzed by LC-QTOF-MS alongside hepatocyte drug incubations and authentic human urine samples. Comparison of the resulting analytical data was used to determine the exact structures of many metabolites. This includes urinary metabolites of AKB-48 with a single hydroxyl group situated on a secondary carbon of the adamantane moiety, or position 3 or 5 of the pentyl side chain. For the studied fentanyls, the β-OH and the 4’-OH metabolites were abundant metabolites identified in hepatocyte incubations while the 4’-OH, 4’-OH-3’-OMe and 3’,4’-diOH were the favored metabolic motifs among the metabolites identified in urine.

Additionally, a concise synthetic route to produce synthetic cannabinoid metabolites with the 4-OH-5F pentyl side chain motif was developed and demonstrated for four synthetic cannabinoids.       

These findings and the developed synthetic routes can be used to provide forensic toxicology laboratories with urinary biomarkers for drug detection. Moreover, the synthesized reference standards of major metabolites can be studied to better understand the toxicity of their parent drugs.

Abstract [sv]

Nya psykoaktiva substanser (NPS) är det officiella namnet för den grupp droger som tidigare har kallats för designerdroger, nätdroger eller internetdroger. NPS definieras som droger som utgör ett likvärdigt hot mot folkhälsan som droger som återfinns på Förenta Nationernas narkotikakonventioner men som själva inte återfinns under dessa konventioner.

Det finns hundratals olika rapporterade NPS spridda över olika droggrupper, såsom syntetiska cannabinoider och syntetiska opioider. Vissa av dessa droger syntetiserades ursprungligen i forskningssyfte, men tog sig senare in på den illegala drogmarknaden. De mer nyligen framtagna NPS är ofta designade att efterlikna effekterna av etablerade droger, såsom morfin eller Δ9-THC, vilket är den huvudsakliga psykoaktiva substansen i cannabis. Användandet av NPS har associerats till många kluster av intoxikationer som har lett till hospitaliseringar. Många har även dött till följd av användandet av NPS. Inte minst i USA där en grupp av NPS kallad för fentanylanaloger är högst delaktig i den pågående opioidkrisen.

Den ständiga inströmningen av nya NPS leder till att detektion av och diskriminering mellan dem utgör en svår utmaning för forensiska toxikologilaboratorier. Tillgången av lämpliga referenssubstanser möter inte deras efterfrågan, delvis på grund av att vilka biomarkörer som är optimala för drogdetektion inte alltid är uppenbart. Till exempel så är metabolismen av syntetiska cannabinoider i regel både snabb och omfattande. Av den anledningen kan användandet av modersubstansen som biomarkör vid analys av urin leda till falskt negativa resultat. Urin som biologisk matris har många fördelar jämfört med blod. Till exempel så har urin ett längre detektionsfönster och högre drogkoncentrationer. För att kunna identifiera optimala biomarkörer för droganalys av urinprover så måste drogernas metabolism utredas.

De flesta metabolismstudier använder sig av humana levermikrosomer eller hepatocyter som inkuberas tillsammans med droger för att generera metaboliter in vitro. Urinprover från individer i vilkas blod det har återfunnits droger används också men tillgången är tyvärr begränsad. Dessa metaboliter separeras sedan med hjälp av kromatografiska tekniker och deras kemiska strukturer bestäms med hjälp av masspektrometri. Dock så är utvärderingen av masspektrometridata komplicerad och det är heller inte möjligt att skilja på vissa positionsisomerer genom att enbart analysera masspektrometridata. För att kunna möjliggöra exakt strukturutredning så krävs referensstandarder. Därför var målet med denna avhandling att addera syntes och analys av referensstandarder till de etablerade tillvägagångssätten att studera metabolismen av NPS.

Ett stort antal potentiella metaboliter av AKB-48 och andra syntetiska cannabinoider samt av fentanyl och fentanylanaloger syntetiserades. Genom att använda dessa referensstandarder i metabolismstudier så kunde de exakta kemiska strukturerna för många metaboliter bestämmas. Dessutom så identifierades mönster i de metaboliska profilerna bland fentanyl och fentanylanaloger. Dessa mönster kan användas för att förbättra predikteringen av metaboliter för andra nuvarande och kommande fentanylanaloger.

Dessa resultat samt de utvecklade syntesvägarna kan nyttjas i framställningen av referenssubstanser i syfte att användas som biomarkörer för att i urin kunna detektera drogmissbruk. Referenssubstanserna kan även användas för att studera metaboliternas farmakologiska egenskaper vilket kan leda till en djupare förståelse kring toxiciteten hos modersubstanserna.

Place, publisher, year, edition, pages
Linköping: Linköping University Electronic Press, 2020. p. 108
Series
Linköping Studies in Science and Technology. Dissertations, ISSN 0345-7524 ; 2093
National Category
Organic Chemistry
Identifiers
urn:nbn:se:liu:diva-168689 (URN)10.3384/diss.diva-168689 (DOI)9789179298036 (ISBN)
Public defence
2020-10-23, Planck, F Building, Campus Valla, Linköping, 10:15 (English)
Opponent
Supervisors
Available from: 2020-09-09 Created: 2020-09-08 Last updated: 2020-09-25Bibliographically approved

Open Access in DiVA

No full text in DiVA

Other links

Publisher's full text

Search in DiVA

By author/editor
Wallgren, JakobDahlén, JohanKonradsson, PeterWu, Xiongyu
By organisation
ChemistryFaculty of Science & Engineering
In the same journal
Synlett: Accounts and Rapid Communications in Synthetic Organic Chemistry
Organic Chemistry

Search outside of DiVA

GoogleGoogle Scholar

doi
urn-nbn

Altmetric score

doi
urn-nbn
Total: 139 hits
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • oxford
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf