liu.seSearch for publications in DiVA
Change search
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • harvard1
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • oxford
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
The Importance of CTLA-4 and HLA Class II for Type 1 Diabetes Immunology
Linköping University, Department of Clinical and Experimental Medicine, Pediatrics . Linköping University, Faculty of Health Sciences.
2007 (English)Doctoral thesis, comprehensive summary (Other academic)
Abstract [en]

Type 1 Diabetes (T1D) is a serious chronic disease that results from an autoimmune destruction of the insulin-producing beta cells. Sweden has the second highest incidence of T1D in the world, and it affects more and more children each year. Genes controlling key functions of the immune system regulation of autoimmunity has been associated to T1D. Polymorphism in the Human Leukocyte Antigen (HLA) Class II is a major risk determinant for T1D but also Cytotoxic T lymphocyte Antigen 4 (CTLA-4) polymorphism can affect predisposition. Immune responses towards Glutamic Acid Decarboxylase 65 (GAD65), Insulin, insulinoma-associated antigen 2 (IA-2) and Heat Shock protein 60 have all been implicated in T1D pathogenesis.

We aimed to study the effect and role of CTLA-4 and HLA Class II in the T1D immunity. By focusing on the immune responses associated to T1D in healthy children with risk genotypes we aimed to study immunological effects of T1D risk.

We found that HSP60-peptide induced a higher IFN- response in subjects with risk associated CTLA-4 +49GG allele while GAD65 induced IL-4 secretion was lower in risk subjects. Individuals with T1D neutral HLA showed higher IFN- responses to GAD65 than DR3-DQ2 and DR4-DQ8 positive children. We did also detect that T1D patients have reduced IFN- responses to GAD65 compared to healthy children. Interestingly, HLA and CTLA-4 risk genotype seem to reduce those responses to become similar to responses of T1D patients. We also found that CTLA-4 and HLA risk is associated to reduced percentages of lymphocytes expressing intracellular CTLA-4 in healthy children. In another study we recorded maintained levels of CTLA-4 and TGF- mRNA responsiveness to GAD65 in recent onset T1D patients receiving ECP treatment although clinical outcome was certainly limited.

In conclusion, HLA Class II risk genes but also CTLA-4 +49A/G to some extent, influence CTLA-4 capacity and T1D protective antigen-specific responses in a manner that might explain the genes’ predisposing and pathogenic capability.

Abstract [sv]

Varför har Sverige näst efter Finland världens högsta incidens av barndiabetes?

Typ 1 diabetes (T1D) är vanligare i norra Europa och särskilt i de nordiska länderna. Genetisk profil, infektioner och andra miljöfaktorer påverkar en individs mottaglighet för T1D. Hittills är det dock okänt vad som till slut utlöser den process som leder till att aktiverade immunförsvarsceller ”byter sida” och förstör kroppens egna insulinproducerande celler i bukspottskörteln.

Ett grundläggande problem utifrån immunförsvarets perspektiv är att kunna skilja mellan vän och fiende, dvs skilja skadliga bakterie- eller virusfragment från fragment som tillhör kroppen själv. För att lära sig vad som är vad, utbildas immunförsvarets dirigenter, T-cellerna (en sorts vita blodkroppar) i thymus-körteln. Där sorteras överreagerande celler bort och de som blir kvar skickas ut i kroppen för att hjälpa oss att hålla oss friska.

En förutsättning för att cellerna ska kunna göra den här åtskillnaden är att de nedbrutna bakterie- och virusfragment i form av äggviteämnen, visas upp för andra vita blodkroppar. HLA klass II molekylen fungerar som en serveringsbricka och håller upp det som ätarceller hittat och brutit ned. Variationer i konstruktionskoden för HLA gör att risken för att utveckla T1D ökar eller minskar. Möjligen sker detta genom att de HLA-varianter som finns i 95 % av T1D patienter serverar äggviteämnen på ett sätt som immunförsvaret missförstår som farligt. Vissa virus har identiska sektioner med äggviteämnen i de insulinproducerande cellerna vilket gör att immunförsvaret skulle kunna missta betacellerna för virusinfekterade celler och attackera dem.

Det har på senare år visat sig att utbildningssystemet i thymus inte fungerar perfekt, utan faktiskt släpper igenom en del överreagerande celler, som skulle kunna starta reaktioner mot kroppens egna celler. För att hindra detta utnyttjar immunförsvaret ett kontrollsystem bestående av regulatoriska signaler och T-celler (T-reg celler). Treg celler har till uppgift att hålla eventuella självreaktiva immunprocesser i schack och undervisa immunförsvaret att tolerera ofarliga äggviteämnen. Ett viktigt äggviteämne i detta kontrollsystem är CTLA-4. Det är en ytmarkör som finns i och på T-celler, och framförallt T-reg celler. CTLA-4 fungerar som en sorts tröskel, så det krävs en tillräckligt stark (=säker) hotsignal för att komma över denna tröskel så att immunförsvaret sen kan gå till attack.

CTLA-4 aktivitet tros vara väldigt viktigt i de mekanismer som kan bromsa eller hejda utvecklingen av T1D. Dessa skyddande mekanismer är målet för en del av forskningen kring framtida behandlingar av T1D.

Konstruktionskoden för CTLA-4 varierar något mellan olika personer. Några varianter har visat sig vara sammankopplade med ökad risk för T1D och andra sjukdomar där immunförsvaret överreagerar och angriper kroppens egna vävnader (så kallade autoimmuna sjukdomar).

Tidigare studier har visat att immunförsvarets signalmolekyler, cytokiner, driver in systemet mot i huvudsak två olika profiler, Typ1 och Typ2. De här profilerna är en viktig del i den normala kampen mot virus och bakterier, men i vissa sjukdomar visas en övervikt av den ena eller den andra profilen. Typ1 är vanligare bland personer som utvecklar typ 1 diabetes, medan Typ2 verkar skydda. Både immunprofil och Treg celler går att spåra med hjälp av signaler som är karakteristiska för celltyperna.

Populärt förfarande vid utredning av T1D-immunologi och genetik är att man antingen studerar signalerna inom immunförsvaret och dess inbördes förhållanden, eller att man studerar hur stor andel av individerna med en viss genvariant som utvecklar sjukdomen. Detta är förstås värdefull information, men det lämnar en kunskapslucka i relationen mellan gen och immunförsvar. Det som är unikt med vår forskning är att vi studerat just vad för effekt de genetiska förändringarna får på immunförsvaret och särskilt det immunreglerande proteinet CTLA-4. Vår hypotes är att genom att gruppera friska och sjuka individer för olika kända riskgener - och sedan studera deras immunreaktioner – så kan vi identifiera delar av den process som riskgenerna verkar genom. Vi har fokuserat vår forskning på att försöka ta reda på hur de olika varianterna i HLA och CTLA-4 påverkar immunförsvaret så att de insulinproducerande cellerna angrips.

Vi har observerat att immunsvaret i individer med den sjukdomsassocierade varianten av CTLA-4 har en större övervikt mot typ 1 när det retas med ett särskilt äggviteämne som är intressant inom diabetesforskning. Vi kunde även observera att friska barn med HLA klass II risk att utveckla T1D reagerade med svagare Typ1 svar än barn med neutrala gener när deras celler retades med ett äggviteämne som verkar vara aktivt i sjukdomsmekanismen av T1D. Intressant nog verkar barn med HLA risk ha en responsprofil som liknar de barn som redan utvecklat T1D.

Observationer från ett annat projekt visar tecken på att barn med både CTLA-4 och HLA risk har försämrad förmåga till att uppreglera tolerans. Cellernas depåer av äggviteämnet CTLA-4 som är en viktig aktör i den toleransprocessen, är lägre i friska barn med genetisk risk.

Inom avhandlingen har vi dessutom studerat effekter på toleranssystemen efter behandling med en tidigare föreslagen terapikandidat vid T1D, fotoferes. Behandlingen som i princip gick ut på att en andel av de vita blodkropparna bestrålades med UV-ljus, hade begränsade kliniska resultat men vi kunde se att behandlingen verkade stödja toleranssystemen.

Genom att studera centrala immunologiska mekanismer och gener starkt förknippade med T1D har vi kunnat observera interaktioner mellan dessa system. Om vi drar oss till minnes att 95% av individerna som utvecklar T1D har HLA risk, kan vi nära nog säga att HLA risk är nästintill en förutsättning för att senare utveckla sjukdom. Vi visar att friska barn med HLA risk har en försämrad kapacitet att motverka ett självreaktivt immunförsvar. Kan det alltså vara så att T1D föregås av en försämring av kontrollsystemen?

Det är viktigt att fortsätta undersöka hur CTLA-4 och framförallt HLA påverkar immunförsvaret och vad det betyder för personer med riskvarianter av dessa gener. I framtiden kanske vår forskning leder till att vi blir bättre på att se vem som riskerar att bli sjuk och hur detta går till. Det är också av yttersta vikt att vi får en tydligare bild av hur dessa centrala toleransmekanismer verkar när vi utvärderar den möjliga effekten av det nu aktuella T1D-”vaccinet” Diamyd och andra kliniska terapiförsök.

Place, publisher, year, edition, pages
Institutionen för molekylär och klinisk medicin , 2007.
Series
Linköping University Medical Dissertations, ISSN 0345-0082 ; 1020
Keyword [en]
Type 1 Diabetes, Genetics
National Category
Endocrinology and Diabetes
Identifiers
URN: urn:nbn:se:liu:diva-10529ISBN: 978-91-85895-75-5 (print)OAI: oai:DiVA.org:liu-10529DiVA: diva2:17270
Public defence
2007-10-19, Berzeliussalen, Hälsouniversitet, Campus US, Linköpings universitet, Linköping, 13:00 (English)
Opponent
Supervisors
Available from: 2008-01-11 Created: 2008-01-11 Last updated: 2009-08-22
List of papers
1. The importance of CTLA-4 polymorphism and Human leukocyte antigen genotype for the induction of diabetes-associated cytokine response in healthy school children
Open this publication in new window or tab >>The importance of CTLA-4 polymorphism and Human leukocyte antigen genotype for the induction of diabetes-associated cytokine response in healthy school children
Show others...
2007 (English)In: Pediatric Diabetes, ISSN 1399-543X, Vol. 8, no 4, 185-192 p.Article in journal (Refereed) Published
Abstract [en]

Background: Type 1 diabetes (T1D) is an autoimmune disease associated with the destruction of pancreatic β cells and genetically linked to human leukocyte antigen (HLA) class II DR3-DQ2 and DR4-DQ8 haplotypes. The +49A/G polymorphism of the immunoregulatory cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) gene is also associated with T1D. Genetic and environmental risk factors precede the onset of T1D, which is characterized by a T helper 1 cell-dominating cytokine response to diabetes-related autoantigens.

Aim: To investigate immunological differences between healthy children with and without CTLA-4 +49A/G and HLA genetic susceptibility for T1D.

Study design: Young, 7–15 years of age, healthy subjects (n = 58) were investigated to test whether CTLA-4 +49A/G genotype was associated with enzyme-linked immunospot assay T-cell responses to T1D-related autoantigens. Because T1D is primarily HLA-DQ associated, we stratified the healthy subjects by HLA genotypes associated with the disease.

Results: Peptide of heat shock protein 60 induced a higher interferon-γ (IFN-γ) response in subjects with risk-associated CTLA-4 polymorphism (GG genotype) (p = 0.02) while glutamic acid decarboxylase 65-induced interleukin-4 (IL-4) secretion was lower in GG genotype subjects (p = 0.02).

Conclusion: The increased IFN-γ response and lower IL-4 response toward diabetes-related autoantigens shown in CTLA-4 +49 GG risk subjects show a possible mechanism for the association between CTLA-4 and T1D.

Keyword
CTLA-4, cytokines, HLA, SNP, type 1 diabetes mellitus
National Category
Medical and Health Sciences
Identifiers
urn:nbn:se:liu:diva-12876 (URN)10.1111/j.1399-5448.2007.00245.x (DOI)
Available from: 2008-01-11 Created: 2008-01-11 Last updated: 2009-08-19
2. CTLA-4 Polymorfism, Type 1 Diabetes-risk Human Leukocyte Antigen-genotypes, insulin gene polymorphism and Regulatory T-cell Marker Expression in 5-year-old children
Open this publication in new window or tab >>CTLA-4 Polymorfism, Type 1 Diabetes-risk Human Leukocyte Antigen-genotypes, insulin gene polymorphism and Regulatory T-cell Marker Expression in 5-year-old children
Show others...
2006 (English)In: Clinical & Experimental Immunology, ISSN 0009-9104, Vol. 145, no 1, 48-55 p.Article in journal (Refereed) Published
Abstract [en]

Regulatory T cells (Treg) are involved in the maintenance of peripheral tolerance by suppression of autoreactive lymphocytes that have avoided thymic depletion. The defective function of Treg cells has recently attracted attention in autoimmune diseases such as type 1 diabetes (T1D), rheumatoid arthritis and multiple sclerosis. Susceptibility to these diseases is associated with specific human leucocyte antigen (HLA) class II and cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) gene polymorphisms. This study aimed to investigate the relationship between HLA class II and CTLA +49 A/G polymorphisms associated with susceptibility to T1D and the number and characteristics of Treg cells in children. Samples from 47 5-year-old children who participated in the All Babies in South-east Sweden (ABIS) follow-up study were grouped according to the presence of the T1D risk-associated HLA genotype (DQA1*0501–DQB1*0201, DQA1*0301–DQB1*0302) or neutral HLA genotypes. Lower percentages of CD4+ T cells (= 0·03) and CD4+ CD25high cells (= 0·06) expressing intracellular CTLA-4 were detected in samples from children with CTLA-4 +49GG compared to children with the +49AA genotype. Similarly, lower percentages of CD4+ (= 0·002) and CD4+ CD25high (= 0·002) cells expressing CTLA-4 were observed in children positive for HLA DQA1*0501–DQB1*0201 and DQA1*0301–DQB1*0302 (= 0·04 for CD4+ and P = 0·02 for CD4+ CD25high) risk haplotypes when compared to children without these alleles. The percentage of CD25high cells among CD4+ cells was correlated inversely with CTLA-4 mRNA expression in PBMC (r = –0·56, P = 0·03). Decreased levels of CTLA-4 in CD4+ and CD4+ CD25high cells in individuals with CTLA-4 and HLA class II alleles associated with T1D may contribute to the initiation and/or progression of autoimmune response.

Keyword
CTLA-4, HLA, regulatory T cells
National Category
Medical and Health Sciences
Identifiers
urn:nbn:se:liu:diva-12877 (URN)10.1111/j.1365-2249.2006.03106.x (DOI)
Available from: 2008-01-11 Created: 2008-01-11
3. Regulatory T-cell associated activity in Photopheresis-induced Immune tolerance in Recent Onset Type 1 Diabetes Children
Open this publication in new window or tab >>Regulatory T-cell associated activity in Photopheresis-induced Immune tolerance in Recent Onset Type 1 Diabetes Children
Show others...
2008 (English)In: Clinical and Experimental Immunology, ISSN 0009-9104, Vol. 153, no 2, 174-181 p.Article in journal (Refereed) Published
Abstract [en]

Extracorporeal photochemotherapy (ECP) has demonstrated immunological effects. The proposed cytotoxic lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) involvement, together with forkhead box P3 (FoxP3) and transforming growth factor (TGF)-β are associated with regulatory T cell activity. The aim of the study was to evaluate the regulatory T cell-associated effect of ECP in recent onset type 1 diabetic (T1D) children. Children (n = 20) with T1D received photopheresis 8-methoxypsoralen + ECP or placebo + shampheresis. Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) collected pretreatment (day 1) and post-treatment (day 90) were stimulated with phytohaemagglutinin (PHA) and T1D-associated glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65) peptide a.a. 247–279. CTLA-4, sCTLA-4, FoxP3 and TGF-β mRNA transcription was quantified. Photopheresis-treated individuals' relative mRNA expression was generally maintained during the course of the study. Placebo individuals increased in spontaneous CTLA-4 mRNA (P < 0·05) but decreased in expression after stimulation with GAD65-peptide (P < 0·05) and PHA (P < 0·05). Spontaneous TGF-β (P < 0·05) increased whereas PHA- (P < 0·01) and GAD65-peptide (P < 0·01)-induced TGF-β expression decreased in the placebo group, whereas it was maintained in the treated group. Without intervention, expression of CTLA-4 and TGF-β, stimulated with PHA and GAD65 peptide, decreased with time, with a parallel reduction of GAD65-peptide and PHA-stimulated TGF-β expression. These parameters were counteracted by ECP. In conclusion, our results indicate that ECP maintains regulatory T cell-associated activity in recent-onset T1D.

Keyword
children, extracorporeal photochemotherapy, T1D, Treg
National Category
Medical and Health Sciences
Identifiers
urn:nbn:se:liu:diva-12878 (URN)10.1111/j.1365-2249.2008.03625.x (DOI)
Available from: 2008-01-11 Created: 2008-01-11 Last updated: 2009-05-04
4. Children with CTLA-4 +49A/G and HLA class II risk alleles show similar Th1-like response towards GAD65 as children with manifest type 1 diabetes
Open this publication in new window or tab >>Children with CTLA-4 +49A/G and HLA class II risk alleles show similar Th1-like response towards GAD65 as children with manifest type 1 diabetes
Show others...
Manuscript (Other academic)
Identifiers
urn:nbn:se:liu:diva-12879 (URN)
Available from: 2008-01-11 Created: 2008-01-11 Last updated: 2010-01-13

Open Access in DiVA

errata(89 kB)177 downloads
File information
File name ERRATA01.pdfFile size 89 kBChecksum SHA-1
a24815a8811da19c01a81bab6c822435361bdbc97d115d355d9bf5bda47daea222f891d2
Type errataMimetype application/pdf
fulltext(1059 kB)1060 downloads
File information
File name FULLTEXT01.pdfFile size 1059 kBChecksum SHA-1
22a449bb3f58341ddca2d402bb8a68c24bc54b6f1694a75980faad04a2baa842bca49ea9
Type fulltextMimetype application/pdf

Authority records BETA

Jonson, Carl-Oscar

Search in DiVA

By author/editor
Jonson, Carl-Oscar
By organisation
Pediatrics Faculty of Health Sciences
Endocrinology and Diabetes

Search outside of DiVA

GoogleGoogle Scholar
Total: 1060 downloads
The number of downloads is the sum of all downloads of full texts. It may include eg previous versions that are now no longer available

isbn
urn-nbn

Altmetric score

isbn
urn-nbn
Total: 1917 hits
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • harvard1
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • oxford
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf