Introduction: ARVC (Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy) is a heritable rare disease of the heart muscle, primarily affecting the right ventricle, that may cause arrhythmias and heart failure.

Aim: The overall aim of this thesis was to study various aspects of genetic information and electrocardiography (ECG), for their use in diagnosis and risk evaluation in ARVC.

Material and methods: Paper I: The genotype-phenotype correlations in four unrelated families with a plakophilin 2 gene variant (PKP2 c.2146-1C>G) were studied, to determine 1) to what extent family members fulfil diagnostic criteria and 2) to assess whether these gene carriers had any specific clinical characteristics in common. Paper II: Patients with definite ARVC but one group with and one without diagnostic ECG criteria were compared to each other and a healthy control group. Vectorcardiographic parameters were assessed alongside QRS duration, corrected QT interval and an angle measuring the upslope and downslope of the S wave (S-wave angle). Paper III: Combined Annotation Dependent Depletion (CADD, a bioinformatic tool) scores were calculated for all pathogenic and likely pathogenic variants in PKP2 found in patients from two ARVC Registries, and the scores association with arrhythmic events and age at definite ARVC diagnosis were assessed. Paper IV: Digital ECGs (n=6871) from 353 patients with definite ARVC were analysed using Glasgow algorithm to describe the longitudinal development of different ECG characteristics, but also to assess the relationship between the ECG parameters and 1) structural abnormalities and 2) sustained ventricular tachycardia (VT) during a 10-year follow-up.

Results: Paper I: In 41 family members evaluated, 23 were mutation carriers, and seven of them fulfilled diagnostic criteria. The clinical presentation was variable, and no specific genotype-phenotype correlation was found. Paper II: The vectorcardiographic parameters significantly differentiated the ARVC patients with normal ECGs from controls (p>0.004 to p<0.001). Paper III: In total, 33 unique genetic variants were reported in 179 patients. CADD score was neither associated with age at cardiac events (HR 1.002, 95% CI: 0.953-1.054, p=0.933) nor with age at definite ARVC diagnosis (HR 0.992, 95% CI: 0.947-1.039, p=0.731). Paper IV: Progressive changes in depolarisation and repolarisation parameters before as well as after the diagnosis was established confirming the progressive nature of ARVC developing over the course of decades, possibly in parallel with structural changes in the ventricles. The presence of T wave inversion in leads V3 or aVF at first ECG was significantly associated with ventricular tachycardia during 10 years follow-up (for lead V3 [HRadj 2.11, 95%CI 1.28-3.49, p=0.003], lead aVF [HRadj 1.68, 95%CI 1.02-2.77, p=.041] both adjusted for age, sex and proband status).

Conclusions: Our studies confirms previous results that, with our current knowledge, genetic variants in desmosomal genes are useful for diagnosis and cascade screening in family members but not for detailed risk stratification or prediction of diagnosis. Progressive changes in depolarisation and repolarisation ECG parameters before as well as after the diagnosis were established, confirming the progressive nature of ARVC developing over the course of decades, possibly in parallel with structural changes in the ventricles. Novel vectorcardiographic markers may aid in early detection of disease progression, possibly with biggest potential in cascade screening.

ARVC (Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy) är en relativt sällsynt och ärftlig hjärtmuskelsjukdom, som i sin klassiska form drabbar främst höger hjärtkammare (right ventricle). Det uppstår mikroskopiska skador i hjärtmuskeln, och dessa läker genom inlagring av ärrvävnad och fettceller. Med tiden påverkar denna process både hjärtmuskulaturens elektriska ledningsförmåga och dess förmåga att effektivt dra sig samman, vilket kan ge upphov till såväl rytmrubbningar (arytmier) som hjärtsvikt. I de mest dramatiska fallen kan kammarrytmrubbningarna leda till plötslig hjärtdöd, som kan vara det första symtomet. Det är därför av stor vikt att hitta individer som har sjukdomen och/eller bär på ett genetiskt anlag för sjukdomen tidigt, och värdera deras risk för arytmier. En svårighet i sammanhanget är att även om en individ bär på ett anlag för sjukdomen är det inte säkert att vederbörande någonsin får symtom eller hjärtmuskelförändringar, anlagen har mycket varierande grad av genomslag (penetrans). Det finns idag ingen specifik behandling för ARVC, men om symptom på hjärtsvikt eller hjärtrytmrubbningar uppträder behandlas dessa. Om risken för allvarlig hjärtrytmrubbning bedöms hög kan en ICD (Implantable Cardioverter Defibrillator, en så kallad hjärtstartare) opereras in.

Syftet med avhandlingen var att studera om och hur olika aspekter av genetisk information och EKG (elektrokardiografi) kan användas för diagnostik och riskvärdering.

I det första delarbetet studerade vi fyra familjer med en sjukdomsorsakande variant (tidigare kallad mutation) i den gen som kodar för proteinet plakofilin 2, för att se om det fanns något symtom eller sjukdomstecken som kan hjälpa oss att identifiera individer med genomslag av genen. Bland de 23 individerna som bar på genvarianten varierade graden av fynd och symtom påtagligt, och något gemensamt sjukdomstecken återfanns inte.

I det andra delarbetet använde vi oss av så kallad vektorkardiografi, som är ett sätt att beskriva hjärtats elektriska aktivitet i tre dimensioner, till skillnad från standard-EKG som tittar i två dimensioner. Målet var att se om vektorkardiografiska avläsningar, delvis på ett nytt sätt jämfört tidigare studier, kunde identifiera patienter med ARVC där klassiska sjukdomstecken på EKG saknades. Studien visar att det går att påvisa förändringar tidigare med tredimensionellt än med tvådimensionellt EKG. Metoden skulle kunna adderas i befintliga uppföljningsprogram för att identifiera patienter tidigt i sjukdomsförloppet.

Delarbete tre handlade åter om hjärtmuskelproteinet plakofilin 2, som tidigare beskrivits som i hög grad associerat med hjärtrytmstörningar. Ett poängberäkningssystem, CADD-score, har hittills använts för bedömning av genetiska avvikelsers svårighetsgrad och en värdering huruvida de är sjukdomsorsakande. En hög poäng innebär att proteinet bedöms påverkat i hög grad, och vi studerade om det innebar att individer med högre poäng på CADD-score fick mer rytmrubbningar eller diagnosen tidigare i livet än individer med låga poäng. Någon sådan koppling kunde inte ses, och slutsatsen blev att vi inte kan använda CADD-score för riskvärdering i det enskilda fallet.

Fjärde delarbetet kartlägger en stor grupp ARVC-patienters EKG-förändringar över tid. Vi beskriver hur olika delar av EKG-bilden förändras i relation till ålder men också i relation till tiden för diagnos, och kan visa att flera parametrar ändras signifikant med tiden. Vissa EKG-parametrars förändringar sammanfaller i tid med att avvikelser även ses vid undersökning med hjärtultraljud. Vi undersöker också om det finns någon enskild EKGförändring som, om den ses på det första EKG som tas på patienten, förutsäger en ökad risk för farliga hjärtrytmrubbningar under de kommande 10 åren. Två av EKG-förändringarna visade en sådan ökad risk, och vi diskuterar att dessa parametrar kanske framgent kan inkluderas i riskmodeller.

Sammanfattningsvis visar våra studier att genetiska analyser, som används för att hitta sjukdomsorsakande genetiska varianter hos patienter med ARVC för att i nästa steg identifiera riskindivider i familjen, med dagens kunskap inte kan hjälpa oss att avgöra en individs risk för allvarlig sjukdom och/eller hjärtrytmrubbning.

EKG, både två- som tredimensionellt, bidrar till såväl diagnostik som riskvärdering, och vår studie ger en unik bild av sjukdomens påverkan på olika EKG-parametrar över tid.