Fluorescence-based biosensing has revolutionized biomedical research, offering a powerful tool for non-invasive cellular monitoring. By leveraging optical detection techniques, these systems enable precise tracking of biochemical processes at the microscale. Implantable fluorescence sensing systems enable real-time biomedical monitoring, providing high-resolution cellular activity detection in vivo environments. These systems are crucial for tracking biomarkers like calcium ion concentrations, advancing disease diagnostics. To ensure long-term operation, they must be miniaturized and ultra-low power, enabling efficient signal acquisition and data communication within the strict constraints of implantable devices.

This research proposes innovative front-end designs for implantable fluorescence sensing, addressing challenges in sensitivity, dynamic range (DR), and power efficiency. A novel tunable transimpedance amplifier (TIA) was designed to detect currents from 1 pA to 400 pA, using pseudo-resistor (PR) feedback to minimize silicon area. To ensure reliable signal acquisition in varying lighting conditions, an ambient light cancellation technique was developed, demonstrating 1 pA sensitivity with a total front-end power consumption of 61.8 μW. Furthermore, to address the DR limitation, a novel two-step conversion technique was introduced, extending the DR by 2 bits to 72.3 dB using a 10-bit successive approximation register (SAR) analog to digital converter (ADC), achieving an effective resolution of 12 bits. A further optimized design extended the DR by 3 bits, utilizing a 12-bit SAR ADC, pushing the effective DR to 15 bits, along with a high-speed, fast-settling technique for the PR TIA block, implemented in 65 nm complementary metal-oxide-semiconductor (CMOS).

Earlier implementations of front-ends in this study focused on overcoming individual challenges. To provide a solution for implantable non-invasive fluorescent monitoring, the final development in this thesis proposes a system-on-chip (SoC) that integrates the optical front-end with the proposed power management and wireless communication units. This SoC marks progress toward a fully miniaturized and ultra-low-power solution.

The developed SoC integrates a high-sensitivity optical front-end with the proposed fast-settling TIA (configurable gain: 2 bits) and a light-emitting diode (LED) driver (configurable current: 2 bits) for fluorescence excitation, alongside a radio frequency (RF) energy-harvesting and power management unit (PMU). The PMU includes the proposed ultra-low-power battery monitoring and dual-mode low-dropout regulators, enabling the idle and standby modes to further reduce power consumption. Data acquisition is managed by a 12-bit SAR ADC and a power-optimized Static Random-Access Memory (SRAM) for standby mode, which temporarily stores measurements before wireless transmission to a base station. Implemented in 65 nm CMOS technology, the SoC achieves a configurable sensitivity of 0.5–2 pA, operating at an average power consumption of 1 μW, and supporting an upper DR limit of 1 nA–5 nA. This compact 2 x 2.7 mm² SoC represents a major step forward in next-generation wireless fluorescence biosensing, unlocking new possibilities for real-time implantable applications.

Fluorescensbaserad biosensorik har revolutionerat biomedicinsk forskning genom att erbjuda ett kraftfullt verktyg för icke-invasiv cellulär övervakning. Genom att utnyttja optiska detektionstekniker möjliggör dessa system noggrann spårning av biokemiska processer på mikroskala. Implanterbara fluorescenssensorer möjliggör realtidsövervakning av biomedicinska parametrar och ger högupplöst detektion av cellulär aktivitet i in vivo-miljöer. Dessa system är avgörande för att spåra biomarkörer såsom kalciumjonkoncentrationer, vilket bidrar till förbättrad sjukdomsdiagnostik. För att säkerställa långvarig drift måste de vara miniatyriserade och extremt strömsnåla, vilket möjliggör effektiv signalinsamling och datakommunikation inom de strikta begränsningarna för implanterbara enheter.

Denna forskning föreslår innovativa front-end-lösningar för implanterbar fluorescenssensorik och hanterar utmaningar relaterade till känslighet, dynamiskt område och energieffektivitet. En nyutvecklad tunerbar transimpedansförstärkare designades för att detektera strömmar från 1 pA till 400 pA, med hjälp av pseudo-resistiv återkoppling för att minimera kiselarean. För att säkerställa pålitlig signalinsamling under varierande ljusförhållanden utvecklades en teknik för omgivningsljuskompensation, vilket demonstrerade 1 pA känslighet med en total front-end effektförbrukning på 61,8 μW. Vidare introducerades en ny tvåstegs konverteringsteknik för att utöka det dynamiska området med 2 bitar till 72,3 dB genom en 10-bitars SAR-ADC, vilket uppnådde en effektiv upplösning på 12 bitar. En ytterligare optimerad design förlängde DR med 3 bitar genom att använda en 12-bitars SAR-ADC, vilket ökade det effektiva DR till 15 bitar, tillsammans med en höghastighets fast-settling-teknik för PRTIA- blocket, implementerad i 65 nm CMOS.

Tidigare implementeringar av front-ends i denna studie fokuserade på att lösa enskilda utmaningar. För att möjliggöra en lösning för implanterbar, icke-invasiv fluorescensövervakning föreslår den slutliga utvecklingen i denna avhandling ett system-on-chip (SoC) som integrerar den optiska front-end:en med den föreslagna strömsystem- och trådlösa kommunikationsenheten. Detta SoC markerar ett framsteg mot en fullt miniatyriserad och ultra-låg effektlösning.

Det utvecklade SoC:et integrerar en högkänslig optisk front-end med den föreslagna fast-settling TIA (konfigurerbar förstärkning: 2 bitar) och en LED-driver (konfigurerbar ström: 2 bitar) för fluorescensexcitation, tillsammans med en RF-energiutvinnings- och strömhanteringsenhet (PMU). PMU inkluderar den föreslagna ultralåg effekt batteriövervakningen och dubbel-läges LDO-regulatorer, vilket möjliggör idle- och standby-lägen för att ytterligare minska strömförbrukningen. Datainsamlingen hanteras av en 12-bitars SARADC och ett effektoptimerat SRAM för standby-läge, vilket tillfälligt lagrar mätningar innan trådlös överföring till en basstation. Implementerad i 65 nm CMOS-teknologi, uppnår SoC:et en konfigurerbar känslighet på 0,5–2 pA, med en genomsnittlig effektförbrukning på 1 μW och stöd för ett övre dynamiskt områdesgräns på 1 nA–5 nA. Detta kompakta 2 x 2,7 mm² SoC representerar ett stort framsteg inom nästa generations trådlösa fluorescensbiosensorer, vilket öppnar nya möjligheter för realtidsapplikationer inom implanterbar teknologi.

Implantable fluorescence sensors enable real-time biomolecular monitoring with deeper physiological insights than benchtop microscopy. Operating in vivo, these sensors track biochemical changes and disease progression with minimal interference. To overcome the limitations of existing biomolecular monitoring systems, this research presents a novel ultra-low-power, wireless configurable system-on-chip (SoC) for implantable fluorescence sensing.

This research progresses from the initial study and implementation of optical frontends to the development of the final fabricated SoC, which integrates all subsystems, including optical signal processing, data acquisition, power management, and wireless communication into a single compact solution.

To achieve highly sensitive fluorescence detection, three innovative transimpedance amplifiers have been designed in CMOS technology to address key challenging requirements for sensitivity, dynamic range, and ambient light interference. The final SoC incorporates a fast-settling pseudo-resistive transimpedance amplifier with a configurable sensitivity range of 0.5-2 pA and a dynamic range upper limit of 1-5 nA, ensuring highly sensitive fluorescence detection. Further refinements in system design enable data acquisition and reliable storage of biological signals with a 12-bit 10 KS/s SAR ADC and a 12Kb power-optimized 10T SRAM memory.

Furthermore, to enable long-term reliable operation of the SoC, a novel power management solution has been developed to optimize energy efficiency while maintaining system performance. This solution utilizes RF energy harvesting and proposes a four-function low-power battery monitoring unit for regulated charging and discharging. As part of this development, a newly designed dual-mode low dropout regulator is introduced, allowing high-current supply during active measurement and transitioning to an ultra-low quiescent state during idle and standby modes. This solution also includes power gating and a pulsed operation scheme within the SoC to minimize unnecessary power dissipation. To further enhance power efficiency, a fast-settling front-end has been designed to facilitate rapid optical measurement transitions.

In addition, a wireless data transfer system that enables remote configurability of the SoC parameters and low-power data uplink to the base station has been developed. The designed amplitude shift keying demodulator allows remote configuration of optical front-end gain (2 bits) and LED driver current (2 bits), adapting the system to various fluorescence sensing conditions. The utilized backscatter-based communication approach in the uplink enables fluorescence data transmission without the need for a dedicated power amplifier. Additionally, a timing synchronization mechanism using relaxation oscillators is developed to coordinate measurement, data storage, and communication operations, ensuring fully autonomous operation of the implantable SoC throughout the entire measurement process.

By incorporating the advancements developed in this research in sensing accuracy, power efficiency, and wireless configurability, an innovative implantable SoC for fluorescence sensing has been developed as the final stage of this study. Fabricated in 65 nm CMOS, the final SoC achieves an ultra-low average power consumption of 1 µW while maintaining a fluorescence detection sensitivity of 1.1 pA within a compact 2 × 2.7 mm² form factor. This represents a step forward in fully implantable biosensing, providing a scalable and energy-efficient solution for long-term biomolecular monitoring in freely moving subjects.

Implanterbara fluorescenssensorer möjliggör biomolekylär övervakning i realtid med djupare fysiologisk insikt än vad som kan uppnås med mikroskopi på labbänken. Genom att fungera in vivo kan dessa sensorer följa biokemiska förändringar och sjukdomsförlopp med minimal påverkan på kroppen. För att övervinna begränsningarna hos befintliga system för biomolekylär övervakning presenterar denna forskning ett nytt, ultra-strömsnålt och trådlöst konfigurerbart systemkrets (SoC) för implanterbar fluorescensmätning.

Arbetet sträcker sig från den inledande studien och implementeringen av optiska front-end-komponenter till utvecklingen av den slutgiltiga färdiga systemkretsen, som integrerar alla delsystem – inklusive optisk signalbehandling, datainsamling, energihantering och trådlös kommunikation – i en kompakt lösning.

För att uppnå mycket känslig fluorescensdetektion har tre innovativa transimpedansförstärkare utformats i CMOS-teknik, där man hanterar utmaningar kring känslighet, dynamiskt omfång och störningar från omgivningsljus. Den färdiga systemkretsen innehåller en snabbstabiliserande pseudo-resistiv transimpedansförstärkare med justerbart känslighetsintervall från 0,5 till 2 pA och ett övre dynamiskt gränsvärde på 1 till 5 nA, vilket möjliggör mycket känslig mätning av fluorescens. Ytterligare förbättringar i systemdesignen möjliggör datainsamling och tillförlitlig lagring av biologiska signaler med en 12-bitars, 10 KS/s SAR ADC och ett 12 Kb energieffektivt 10T SRAM-minne För långsiktig och tillförlitlig drift av systemet har en ny energihanteringslösning utvecklats för att optimera energieffektiviteten utan att kompromissa med systemets prestanda. Lösningen använder RF-energiinsamling och inkluderar en fyrfunktionell batteriövervakningsenhet för reglerad laddning och urladdning. Som en del av denna lösning har en ny dubbel-läges låg-dropout-regulator utvecklats, vilket möjliggör hög strömtillförsel vid aktiv mätning och övergång till ett ultra-lågt viloläge vid standby. Lösningen inkluderar även strömgating och pulsstyrd drift för att minimera onödig energiförbrukning. För att ytterligare förbättra energieffektiviteten har ett snabbt stabiliserande optiskt front-end utformats för att möjliggöra snabba mätväxlingar.

Dessutom har ett trådlöst datakommunikationssystem utvecklats, som möjliggör fjärrkonfiguration av systemparametrar och energisnål överföring till en basstation. Den konstruerade amplitudmodulerade nycklingsdemodulatorn (ASK) tillåter fjärrstyrd inställning av förstärkning (2 bitar) i det optiska front-end och LED-strömstyrning (2 bitar), vilket anpassar systemet till olika mätförhållanden. Den bakåtspridningsbaserade kommunikationslösningen möjliggör dataöverföring utan behov av en dedikerad effektförstärkare. Ett synkroniseringssystem med relaxation oscillatorer används för att samordna mätning, datalagring och kommunikation, vilket säkerställer ett helt autonomt arbete av det implanterbara systemet genom hela mätprocessen.

Genom att kombinera de framsteg som gjorts inom mätprecision, energieffektivitet och trådlös konfigurerbarhet har ett innovativt implanterbart system för fluorescensmätning utvecklats som slutresultat av denna studie. Den färdiga systemkretsen, tillverkad i 65 nm CMOS-teknik, uppnår en genomsnittlig strömförbrukning på endast 1 µW samtidigt som den bibehåller en mätningskänslighet på 0,5 pA, allt inom en kompakt yta på 2 × 2,7 mm². Detta representerar ett viktigt steg framåt för helt implanterbara biosensorer och möjliggör en skalbar och energisnål lösning för långsiktig biomolekylär övervakning i fritt rörliga individer.